Probleme de stabilitate și soluții ale medicamentelor biologice în procesul de producție

În ultimii ani, medicamentele biotehnologice, în special medicamentele monoclonale, au devenit treptat corpul principal al cercetării și dezvoltării noilor medicamente. Cu toate acestea, substanțele biologice proteice au în general problema structurii complexe și instabile, în special a unei varietăți de factori instabili în procesul de producție, care are ca rezultat degradarea și inactivarea substanțelor biologice. Procesul de preparare a medicamentelor biologice este foarte complex, adesea prin biosinteză (cum ar fi fermentația microbiană/cultura celulară), purificarea și rafinarea stocului (cum ar fi purificarea cromatografică, îndepărtarea virusului) și procesul de preparare (cum ar fi configurația preparării, filtrarea aseptică, umplerea, înghețarea). -uscare și inspecție lămpi) și alte legături de producție, depozitare, transport și alte legături. Prin urmare, rezolvarea acestor probleme de instabilitate este cheia aplicării cu succes a medicamentelor biologice în practica clinică. În acest articol au fost rezumate modalitățile de degradare în producția de medicamente biologice și au fost propuse soluțiile corespunzătoare.

 

Pe măsură ce tehnologia biologică (cum ar fi tehnologia ADN-ului recombinant, tehnologia hibridomului limfocitelor, tehnologia de afișare a fagilor) și dezvoltarea genomicii umane, medicamentele biotehnologice (medicină biologică, bioterapie, biologie, produse biofarmaceutice), în special medicamentele monoclonale, au devenit treptat principalul organism. de cercetare și dezvoltare a noilor medicamente. În ultimii ani, medicamentele biologice au reprezentat 80% din primele 10 cele mai vândute medicamente eliberate pe bază de rețetă din lume, iar proporția întregului domeniu farmaceutic crește, de asemenea, de la an la an. În comparație cu medicamentele tradiționale cu molecule mici bazate pe sinteză chimică, medicamentele biologice sunt preparate și produse în principal prin metode biotehnologice, în special prin tehnologia ADN recombinant, care au caracteristicile unei activități ridicate, specificitate ridicată și toxicitate scăzută și rezolvă multe probleme medicale pe care moleculele tradiționale mici. medicamentele nu se pot rezolva, așa că joacă un rol din ce în ce mai important în salvarea de vieți și îmbunătățirea calității vieții pacienților.

Cu toate acestea, dezvoltarea medicamentelor biologice se confruntă și cu multe provocări tehnice. În primul rând, biofarmaceuticele sunt biomacromolecule (masa moleculară relativă este de obicei 5x103~2x105) cu structuri și componente foarte complexe. Pe lângă structura primară, adică secvența de aminoacizi, medicamentele biologice au de obicei structuri complexe de nivel înalt (cum ar fi structuri secundare, terțiare sau chiar cuaternare), care stau la baza activității lor biologice.

 

În același timp, din cauza unor factori precum modificarea post-translațională, hidroliza enzimatică și degradarea chimică, medicamentele biologice comune sunt amestecuri extrem de complexe care conțin milioane sau mai multe molecule. În al doilea rând, medicamentele biologice sunt instabile și predispuse la degradare chimică și fizică. Degradarea chimică implică ruperea și formarea legăturilor covalente, în timp ce degradarea fizică este unică pentru medicamentele biologice și nu implică modificări ale legăturilor covalente, ci în principal modificări ale structurii de nivel înalt a proteinelor, inclusiv adsorbția fizică (la suprafețele hidrofobe), denaturarea, depolimerizare, agregare și precipitare. Aceste degradari nu numai că vor afecta activitatea sa biologică, dar pot cauza și multe probleme de siguranță. În al doilea rând, spre deosebire de medicamentele cu molecule mici, aproape toate medicamentele biologice au imunogenitate potențială, adică capacitatea de a stimula organismul să formeze anticorpi specifici sau să sensibilizeze limfocitele.

 

În plus față de structura medicamentelor biologice în sine, imunogenitatea este, de asemenea, strâns legată de stabilitatea medicamentelor biologice, în special a polimerilor și a particulelor de proteine, care sunt ușor de stimulat organismul să formeze anticorpi corespunzători pentru medicamentele clare, afectând eficacitatea medicamentelor și chiar și datorită reactivității încrucișate poate neutraliza proteinele endogene din corpul uman. De exemplu, anticorpii produși la utilizarea tratamentului cu eritropoietină umană (EprexR) nu numai că vor neutraliza medicamentele proteice, ci vor lega și proteinele endogene umane pentru a le inactiva, ducând la tulburări de regenerare pură a globulelor roșii la pacienți. Răspunsul imun poate declanșa și reacții de hipersensibilitate, care chiar pot pune în pericol viața pacientului în cazuri severe.

Unele modificări subtile (cum ar fi conformația) care apar în timpul producției de medicamente biologice pot fi dificil de observat în timpul procesului de producție sau depozitării pe termen scurt prin tehnologiile analitice existente, dar pot afecta stabilitatea procesului de depozitare pe termen lung, având astfel un impact mai mare asupra calitatii finale a produsului. Calitatea instalațiilor de producție, a materiilor prime și a materialelor de ambalare, precum și pregătirea și funcționarea angajaților vor avea, de asemenea, un impact mare asupra calității produselor. În acest articol sunt rezumate problemele comune care afectează stabilitatea medicamentelor biologice în procesul de producție și sunt prezentate soluțiile corespunzătoare.

 

01 Proces de preparare a medicinei biologice

Procesul de preparare a medicamentelor biologice este foarte complicat. De la biosinteză până la ambalarea finală în preparate clinice, este de obicei necesar să se parcurgă diverse etape de producție, depozitare și transport, inclusiv biosinteza (cum ar fi fermentația microbiană/cultura celulară), purificarea stocului, rafinarea (cum ar fi purificarea cromatografică, îndepărtarea virusului) și prepararea. proces (cum ar fi configurația pregătirii, filtrarea aseptică, umplerea, liofilizarea și inspecția lămpii). Luând ca exemplu cele mai populare medicamente biologice cu anticorpi, o procedură de producție tipică include următorii pași: În primul rând, linia celulară este topită și extinsă treptat într-un mediu de creștere rezonabil pentru a satisface în cele din urmă nevoile de producție.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 de grade) și condiții de pH neutru pentru Mai mult sau egal cu 10 zile până la sinteza și secreția proteinelor suficiente în extracelular până acum. După sinteza medicamentelor biologice, reziduul celular insolubil este îndepărtat prin centrifugare sau filtrare, iar apoi supernatantul care conține medicamentul biologic este purificat prin mai multe coloane cromatografice, cum ar fi cromatografia de afinitate cu proteina A (cromatografia cu proteina A), cromatografia cu schimb de cationi și schimbul de anioni. cromatografie, iar virusul este îndepărtat și inactivat.

După purificare, substanțele biologice sunt înlocuite în tamponul corespunzător prin ultrafiltrare sau percolare și depozitate în substanța medicamentoasă sau sub formă de vrac final atunci când sunt adăugate la componentele preparatului final. Produsul finit este obținut prin umplere în diferite materiale de ambalare interioară (închidere container) sau preparat în continuare în pulbere liofilizată prin tratament de liofilizare. De-a lungul procesului de producție, proteinele suferă o varietate de factori distructivi, cum ar fi pH scăzut, sare ridicat, îngheț-dezgheț, lumină, oscilații, forfecare și diferite suprafețe (hidrofobe), care pot provoca modificări structurale sau degradarea proteinei, prin urmare afectând calitatea medicamentului biologic, iar fiecare pas poate fi optimizat pentru a evita sau reduce degradarea rezultată.

 

02 Degradarea și controlul medicamentelor biologice în timpul fermentației microbiene/culturii celulare

Procesul de fermentație microbiană/cultură celulară poate afecta stabilitatea medicamentelor proteice exprimate de acesta, dar există puține rapoarte privind stabilitatea medicamentelor biologice în procesul de fermentație microbiană/cultură celulară sau această problemă nu a primit suficientă atenție. Motivul principal pentru acest fenomen poate fi acela că, în procesul de fermentație microbiană a culturii de celule L, se acordă mai multă atenție condițiilor adecvate pentru creșterea microbiană/celulă și cantitatea de expresie, iar unii produși de degradare pot fi îndepărtați prin purificare ulterioară, sau pierderea de proteine ​​cauzată de degradare este considerată a fi cauzată de expresia inadecvată a proteinei.

 

În conformitate cu principiul QbD al dezvoltării medicinei biologice și cu liniile directoare relevante, cum ar fi FDA, impuritățile legate de produs sunt cel mai bine suprimate în prim-planul producției, urmate de purificare și alte procese de îndepărtat. În absența unei metode eficiente de îndepărtare, este necesar să se demonstreze că impuritatea nu afectează în mod semnificativ siguranța și eficacitatea medicamentului, dar acest lucru va presupune o mulțime de cercetări suplimentare și există riscul unor incertitudini din cauza prost. studii țintite. Deci, strategia preferată este de a lua în considerare inhibarea acestor degradări la sursă.

Există mulți factori care provoacă degradarea proteinelor în timpul fermentației microbiene/culturii celulare, primul este factorii de mediu, cum ar fi temperatura ridicată, pH neutru, oxigenul dizolvat, puterea ionilor de sare etc. Temperatura culturii celulare este mult mai mare decât cea obișnuită de depozitare. temperatura (cum ar fi 2 până la 8 grade) și, ca și în cazul majorității reacțiilor chimice, cu cât temperatura este mai mare, cu atât mai rapidă degradarea proteinelor. La pH neutru, multe proteine, inclusiv anticorpii monoclonali, sunt mai predispuse la agregare și deamidare. Concentrații mai mici de oxigen dizolvat pot duce la o împerechere incompletă a legăturilor disulfurice proteice.

 

În plus, componentele mediului, cum ar fi ionii metalici (cum ar fi ionii de cupru), aminoacizii (cum ar fi cisteina), etc., vor afecta și calitatea medicamentelor biologice, în special formarea și schimbul de legături disulfurice. Condițiile optimizate de cultură celulară pot îmbunătăți stabilitatea proteinelor, dar orice proces trebuie să fie atât eficient, cât și operabil. Deoarece condițiile de expresie ale multor proteine ​​pot intra în conflict cu stabilitatea proteinelor, schimbările în condițiile de fermentație microbiană/cultură celulară în special pot afecta nivelurile de expresie ale proteinelor țintă, creșterea celulară, impuritățile legate de proces și nivelurile de glicozilare. În acest moment, este necesar să se efectueze o analiză și o optimizare cuprinzătoare.

 

03 Degradarea și controlul agenților biochimici în timpul purificării și debacterizării/deviralizării

3.1 Purificare

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% după purificare prin cromatografie cu proteina A. Pentru aceste proteine ​​sensibile la acid, timpul de eluție trebuie redus la minimum, iar eluția trebuie neutralizată în timp după eluare sau eluare la temperaturi mai scăzute. În plus, utilizarea sistemelor de tamponare optimizate (cum ar fi adăugarea de arginină) poate inhiba semnificativ generarea de agregare și poate îmbunătăți recuperarea anticorpilor.

 

În cromatografia cu schimb de ioni, este adesea necesar să se utilizeze o concentrație mai mare de săruri (cum ar fi clorură de sodiu și acetat de sodiu) și să se ajusteze pH-ul soluției pentru a fi adecvată pentru cromatografia cu schimb de anioni sau cationi, asigurându-se în același timp că aceste condiții nu nu afectează calitatea proteinei. Unii anticorpi monoclonali sunt mai sensibili la sare și tind să formeze agregate proteice, cum ar fi opalescența și particulele. Am descoperit că eluția cu histidină ca tampon în loc de sare bogată ar putea inhiba eficient astfel de reacții de agregare (date nepublicate).

În cromatografia de schimb hidrofobă, proteinele sunt separate prin afinitatea dintre gruparea hidrofobă și faza mobilă și sunt ușor adsorbite pe suprafața hidrofobă pentru a se denatura. Cu toate acestea, este mult mai blând decât cromatografia în fază inversă, care necesită eluarea proteinelor folosind solvenți organici. Metoda de adăugare a argininei la soluția de probă sau la faza mobilă poate fi, de asemenea, utilizată pentru a îmbunătăți recuperarea proteinei.

 

3.2 Sterilizarea/eliminarea virusurilor

Deoarece medicamentele biologice trebuie administrate pe cale de injectare, sterilizarea și eliminarea virală sunt, de asemenea, un proces necesar pentru biofarmaceutice, incluzând în principal îndepărtarea fizică și inactivarea chimică. Îndepărtarea fizică este separarea bacteriilor sau virușilor de medicamentele biologice prin mijloace fizice, principalele metode sunt filtrarea/nanofiltrarea cu membrană și cromatografia. Inactivarea chimică este inactivarea bacteriilor sau virușilor prin metode chimice, incluzând în principal utilizarea surfactanților, încălzirea, tratamentul cu acid și tratamentul cu raze UV/Y.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 de grade înainte de sterilizarea tratamentului termic. În același timp, trebuie acordată atenție impactului unor proteine ​​diverse, în special urme de proteine ​​diverse cu temperaturi scăzute de topire, iar particulele formate după degradarea acestor impurități vor deveni locuri de nucleare pentru agregarea proteinelor, accelerând agregarea proteinele tinta. În cazul în care soluția conține zaharoză, trebuie luat în considerare și faptul că zaharoza este predispusă la hidroliză pentru a forma glucoză și fructoză în condiții de temperatură ridicată, iar aceste două zaharuri reduse vor avea o reacție Maillard cu grupa amino liberă a proteinelor, având ca rezultat degradarea medicamentele biologice.

Pentru a steriliza prin radiații, este necesar să se acorde atenție degradării chimice și fizice a proteinelor cauzate de radicalii liberi și, de obicei, este necesar să se adauge niște captatori de radicali liberi pentru a proteja proteinele.

 

3.3 Îngheț-dezgheț

Înghețarea-dezghețarea este un proces necesar în producția de medicamente biologice, cum ar fi procesul de așteptare în diferite etape ale procesului de producție sau schimbarea locului/transferului și este, de asemenea, o metodă comună pentru depozitarea pe termen lung a soluției stoc. . În plus, îngheț-dezgheț accidental poate fi cauzat și atunci când produsul finit este transportat sau pacientul îl folosește acasă. Unele proteine ​​sunt foarte sensibile la îngheț-dezgheț, mai ales în absența agenților de protecție adecvați, care pot provoca cu ușurință inactivarea proteinelor. Prin urmare, experimentul de îngheț-dezgheț este, de asemenea, o parte esențială a screening-ului de prescripție a formulărilor.

Mecanismele distrugerii proteinelor prin îngheț-dezgheț sunt următoarele: în primul rând, suprafața apei cu gheață formată în timpul înghețului este o cauză importantă a denaturarii proteinelor, iar proteinele tind să fie adsorbite pe aceste suprafețe pentru denaturare și agregare; În al doilea rând, după ce o cantitate mare de apă devine gheață în timpul procesului de înghețare, concentrația solutului rămas și a proteinei în sine va crește brusc și cu cât este mai mare concentrația de proteine, cu atât apar mai multe șanse de coliziune intermoleculară și cu atât formarea este mai gravă. de agregare.

 

Conform mecanismului de reacție al degradării proteinelor, există diferite moduri de a inhiba degradarea proteinelor cauzată de îngheț-dezgheț. De exemplu, al optulea din agentul de apă cu gheață (cum ar fi polisorbatul 20, polisorbatul 80) pentru a inhiba degradarea cauzată de suprafața apei cu gheață. Stabilitatea termodinamică (menținerea proteinei în starea sa naturală) este crescută prin ajustarea pH-ului și a tăriei ionice a soluției și prin adăugarea de excipienți/protectori.

Pentru depozitarea pe termen lung a stocului de medicamente biologice, este de obicei necesar să se păstreze proteina sub temperatura de tranziție sticloasă (T') a concentratului maxim congelat pentru a asigura motilitate foarte scăzută (stabilitate cinetică). De exemplu, o soluție proteică care conține zaharoză ca agent de protecție, deoarece T' este de aproximativ -30 grade, trebuie menținută la o temperatură de -40 grade sau chiar mai mică.

 

Rata de îngheț-dezgheț afectează, de asemenea, stabilitatea medicamentelor biologice. Dacă înghețarea este prea lentă, proteina va fi degradată mai ușor într-o stare de concentrație mai mare pentru o perioadă lungă de timp. Dimpotrivă, în condiții foarte rapide (cum ar fi -80 grad ), se poate forma o cantitate mare de suprafață de apă cu gheață, care provoacă și degradarea din cauza suprafeței. Viteza de topire este, de asemenea, foarte importantă, topirea lentă (de exemplu, 4 grade) provocând daune suplimentare prin recristalizarea apei care s-a topit pe suprafața apei cu gheață. Prin urmare, în procesul de producție, în general, se recomandă topirea produselor congelate cu o viteză mai mare pe cât posibil, cum ar fi folosirea apei curgătoare pentru a accelera topirea.

În plus, în timpul procesului de congelare, unele substanțe dizolvate vor cristaliza din cauza formării de gheață și a reducerii solubilității. Cel mai tipic este tamponul de fosfat de sodiu, în comparație cu fosfatul de sodiu, solubilitatea fosfatului de sodiu este foarte sensibilă la temperatură, în condiții de temperatură scăzută va fi prima precipitare, ducând la o scădere a pH-ului soluției de până la 3 la 4 unități, în acest moment proteina sensibilă la acid este predispusă la degradare. Unele proteine ​​cu structură de subunități multiple, cum ar fi aponeocarzinostatina și nucleaza stafilococică, au denaturare la temperatură scăzută datorită scăderii acțiunii hidrofobe a subunităților de legătură cu scăderea temperaturii.

 

3.4 Filtrare/ultrafiltrare

Există trei tipuri principale de filtrare cu membrană pentru soluțiile de proteine, și anume filtrarea sterilă, nanofiltrarea și ultrafiltrarea/percolarea. Filtrarea bactericidă este utilizată în principal pentru a îndepărta particulele insolubile și bacteriile, utilizate de obicei înainte de umplerea produsului final; Nanofiltrarea este folosită în principal pentru a elimina virușii; Ultrafiltrarea/percolarea este utilizată în principal pentru a înlocui proba purificată în tamponul preparatului final și pentru a o concentra, evitând în același timp adăugarea directă de alcali sau acid puternic la soluția de proteine ​​pentru a ajusta pH-ul soluției și adăugarea altor excipienții solizi pot provoca eliberarea locală de căldură și pot afecta stabilitatea proteinei.

Cu toate acestea, filtrarea prin membrană în sine va avea unele efecte asupra proteinelor, iar interacțiunea dintre proteine ​​și membranele de filtrare poate reduce concentrația de proteine ​​în soluția stoc și poate denatura proteinele, ceea ce are un impact mai semnificativ asupra medicamentelor cu concentrație scăzută de proteine. În general, interacțiunea dintre proteină și membrana filtrului și între proteină și proteină poate fi redusă prin adăugarea de agenți tensioactivi. În plus, unele filtre de calitate slabă vor elimina unele particule și vor deveni puncte de nucleare pentru agregarea proteinelor, accelerând agregarea proteinelor. Selectarea unei membrane filtrante de înaltă calitate este critică.

 

Efectul Donnan trebuie luat în considerare și în procesul de ultrafiltrare. Efectul Donnan înseamnă că în timpul procesului de filtrare cu membrană, polimerul (cum ar fi macromoleculele de proteine) este prins în membrană, iar electrolitul cu sarcină opusă din soluție se adună mai mult în jurul polimerului datorită atracției reciproce a sarcinii, astfel încât membrana de filtrare nu poate fi pătrunsă complet în timpul procesului de ultrafiltrare, rezultând o creștere a concentrației. Anticorpii convenționali sunt încărcați pozitiv în ultrafiltrat, astfel că electrolitul anionic va fi îmbogățit cu anticorpul și concentrația va crește.

În general, cu cât este mai scăzută concentrația inițială a tamponului și cu cât este mai mare concentrația de proteine ​​după ultrafiltrare, cu atât este mai evident efectul Daunan și cu atât este mai semnificativ impactul asupra pH-ului tamponului. Dacă tamponul care conține histidină, valoarea pH-ului va crește atunci când ultrafiltrarea concentrează medicamentul cu anticorpi și chiar și valoarea pH-ului preparatului va depăși standardul de control al calității și va face produsul necalificat.

 

04 Degradarea și controlul medicamentelor biologice în procesul de preparare a produsului finit

4.1 Configurare și amestecare

În procesul de producție, datorită dimensiunii mari a medicamentelor biologice implicate, configurarea preparării și operațiunile de amestecare devin foarte importante, cum ar fi concentrația locală de proteine ​​​​sau excipient este prea mare, sau modificarea pH-ului soluției și a tăriei ionice poate duce la denaturarea proteinelor. sau precipitații. Tipul, dimensiunea, viteza de amestecare și timpul agitatorului mecanic în timpul producției pot afecta stabilitatea medicamentului biologic, de exemplu, viteza de amestecare este prea mare, ducând la agregarea accelerată a proteinelor. Prin urmare, este necesar să se optimizeze pe cât posibil acești parametri sub premisa obținerii unei amestecări uniforme.

 

4.2 Umplere

Medicamentele biologice sunt predispuse la denaturare și agregare în timpul procesului de umplere, în principal din cauza forțelor mecanice, cum ar fi forțele tăietoare generate de procesul de pompare și degradarea cauzată de unele precipitate. S-a raportat că oțelul inoxidabil al pompei cu piston va precipita unele nanoparticule și va deveni puncte de nucleare pentru agregarea anticorpilor. Bulele mici generate în timpul procesului de umplere pot denatura proteina de pe suprafața gaz-lichid, iar bulele mici vor produce radicali liberi și/sau schimbări locale de căldură atunci când sunt sparte, ceea ce poate provoca denaturarea proteinei.

 

4.3 Liofilizarea

Medicamentele biologice tind să utilizeze formulări lichide deoarece formulările lichide au avantaje semnificative față de formulările liofilizate din punct de vedere al costului, simplității procesului și confortului pacientului. Cu toate acestea, unele proteine ​​sunt foarte instabile în soluții apoase și, dacă nu a fost obținută o stabilitate suficientă după optimizarea preparării, atunci trebuie luată în considerare utilizarea preparatelor liofilizate. Procesul de liofilizare va forma mulți factori distructivi, primul fiind factorii distructivi în procesul de congelare, care au fost detaliați anterior.

În plus, proteinele pot întâlni și factori de degradare în condiții uscate. De exemplu, stratul de hidratare de pe suprafața proteinelor este foarte important pentru stabilitatea proteinelor. Hageman a propus că suprafața proteinelor conține aproximativ 7% apă, ceea ce este foarte important pentru menținerea structurii proteinelor, iar conținutul de apă după liofilizare este în general între 1% și 2%, deci sunt necesare alte substanțe pentru a înlocui rolul apei. în timpul deshidratării. Prin urmare, este foarte important să alegeți procesul potrivit de prescripție și liofilizare. În general, se crede că dizaharidele precum zaharoza și trehaloza pot juca un rol relativ eficient ca donatori de legături de hidrogen, în timp ce compușii polimerici nu pot juca în mod eficient rolul de înlocuitori de apă din cauza efectului steric.

 

În plus, sub premisa controlului conținutului de apă liofilizată (cum ar fi 1% până la 2%), zaharoza și trehaloza pot forma o pulbere amorfă cu un T ridicat, astfel încât întregul sistem poate fi menținut în stare solidă și inhibă degradarea fizică și chimică în timpul depozitării pe termen lung. Cu toate acestea, pentru medicamentele biologice cu polipeptide (cum ar fi glucagonul), deoarece nu au o structură de nivel înalt relativ fixă, zaharurile polimerice, cum ar fi amidonul hidroxietil, care nu pot juca un rol de legătură de hidrogen, pot avea, de asemenea, un efect protector ridicat, cum ar fi zaharurile din alge marine. Recent, s-a raportat că utilizarea aminoacizilor ca un nou medicament biologic de protecție împotriva liofilizării, în special arginina, poate fi utilizat singur sau amestecat cu zaharoză foarte eficient pentru a proteja stabilitatea proteinelor în condiții de congelare și liofilizare.

 

05 Degradarea și controlul medicamentelor biologice în timpul depozitării, transportului și utilizării

În procesul de depozitare, transport și utilizare, proteinele vor experimenta, de asemenea, diferite condiții de degradare, cum ar fi schimbări de temperatură pe termen scurt în timpul depozitării și transportului, oscilații de transport sau daune ușoare în timpul transportului și utilizării, care pot avea un impact mai mare asupra calității proteinelor. . Pentru produse biofarmaceutice și vaccinuri, transportul lanțului de frig este un factor cheie în asigurarea calității produselor. În ultimii ani, au existat mai multe incidente legate de siguranța vaccinurilor în China, cum ar fi cazul vaccinului Shanxi în 2010 și cazul vaccinului ilegal Shandong în 2016. Toate aceste cazuri au implicat depozitarea și transportul necorespunzător al vaccinurilor și potențialele riscuri pentru siguranța medicamentelor cauzate de au stârnit mare îngrijorare a întregii societăţi. Prin urmare, consolidarea managementului și controlului în procesul de depozitare, transport și utilizare este o verigă importantă pentru a asigura aplicarea în siguranță a medicamentelor biologice.

 

06 Concluzie

Medicamentele biologice sunt molecule extrem de fragile, iar calitatea produselor lor este strâns legată de procesul de producție. În procesul de producție, diferite degradări chimice și fizice sunt ușor de produs, în special degradarea fizică a macromoleculelor de medicină biologică, care poate apărea în diferite condiții fizice sau mecanice, astfel încât experiența medicamentelor cu molecule mici nu poate fi aplicată direct la medicamentele biologice.

Condițiile extreme ar trebui evitate în procesul de producție, cum ar fi amestecarea soluției de medicamente biologice cu un mixer cu o viteză de agitare prea mare, utilizarea directă a acizilor puternici sau alcaline pentru a ajusta pH-ul soluției sau adăugarea directă de excipienți solizi la soluția de proteine ​​la dizolva. Deși este posibil să nu provoace efecte detectabile pe termen scurt, este posibil să fi afectat structura fină normală locală a medicamentului biologic, iar aceste modificări structurale vor fi amplificate în timpul depozitării pe termen lung, afectând în cele din urmă calitatea produsului.

Dacă este necesar, evaluarea comparativă a diferitelor procese de producție sau protectori poate fi accelerată prin utilizarea unor teste de stabilitate la degradare accelerată și forțată pe stoc sau produs finit. O atenție deosebită ar trebui acordată acestor produse de degradare în timpul purificării și umplerii, deoarece vor rămâne în produsul finit și vor fi eventual utilizate la pacienți, ridicând probleme de siguranță, eficacitate și imunogenitate.

Într-un fel, procesul de producție a produselor biofarmaceutice determină calitatea acestora, ceea ce necesită analiza mecanismului de degradare a acestor molecule și inhibarea posibilei lor degradări pe tot parcursul procesului de producție pentru a se asigura că produsul final poate fi aplicat în siguranță și eficient pacienților.

 

Despre Guidling

Guidling Technology este o întreprindere națională de înaltă tehnologie care se concentrează pe produse biofarmaceutice, culturi celulare, purificare și concentrare de biomedicină, diagnostic și fluide industriale. Am dezvoltat cu succes dispozitive de filtrare centrifugale, casete de ultrafiltrare și microfiltrare, filtru de virus, sistem TFF, filtru de adâncime, fibră goală, etc. Care îndeplinesc pe deplin scenariile de aplicare ale biofarmaceutice, culturi celulare și așa mai departe. Membranele noastre și filtrele cu membrană sunt utilizate pe scară largă în concentrarea, extracția și separarea prefiltrarii, microfiltrarii, ultrafiltrarii și nanofiltrarii. Numeroasele noastre linii de produse, de la filtrare de laborator mică, de unică folosință, până la sisteme de filtrare de producție, testare de sterilitate, fermentație, cultură celulară și multe altele, răspund nevoilor de testare și producție. Guidling Technology așteaptă cu nerăbdare să coopereze cu tine!